药物基因组学作为精准医学的核心分支，已经明确不同人种的药物代谢酶、转运体、作用靶点的基因差异，会直接影响药物在体内的代谢过程，是临床个性化用药制定的核心依据。今天我们就结合国内三甲医院的临床数据，给大家讲清楚人种DNA差异和用药之间的关联。
为啥欧洲人和亚洲人的DNA会存在用药相关的差异？
基因多态性是人种用药差异的核心来源:人类基因的同源度高达99.9%，但剩下0.1%的单核苷酸多态性（SNP）就是不同人种体质差异的核心，尤其是和药物代谢、转运、作用靶点相关的基因位点差异，是导致不同人种用药反应不同的关键因素，这些差异是人类长期进化适应不同生存环境形成的，属于正常的群体基因特征。
药物代谢酶基因的人种差异最显著:CYP450酶家族是人体最核心的药物代谢酶，负责代谢90%以上的临床常用药物，其中CYP2D6、CYP2C19这两个亚型的突变率在亚洲人和欧洲人当中差异非常明显，比如CYP2C19的慢代谢型占比，亚洲人群为15%-20%，欧洲人群仅为2%-5%，这类差异直接决定了同剂量药物在不同人种体内的代谢速度。
国内三甲医院已将人种差异纳入用药评估标准:北京协和医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院的精准医学中心，早已将人种基因差异作为用药前评估的重要参考项，避免直接照搬欧美用药指南给国内患者带来的安全风险，目前相关的评估体系已经覆盖了心血管、肿瘤、风湿免疫、精神科等多个科室的常用药物。
不同DNA背景会直接影响药物的代谢速度吗？
药物代谢速度直接决定药效和安全性:药物进入人体之后，需要经过吸收、代谢、起效、排出四个核心步骤，代谢速度直接决定了血液中的药物浓度：如果代谢速度太快，药物还没起效就被排出体外，药效会大打折扣；如果代谢速度太慢，药物在体内蓄积，就容易出现各类不良反应，严重时甚至会危及生命。
氯吡格雷的人种药效差异就是典型代表:常用的抗血小板药氯吡格雷属于前体药物，需要经过CYP2C19代谢激活之后才能发挥抗血栓的作用，亚洲人群中CYP2C19功能缺失的突变携带者占比接近30%，这部分人群服用常规剂量的氯吡格雷时，药物激活不足，药效会下降40%以上，支架术后的血栓风险会升高3-4倍，而欧洲人群的这类突变占比仅为10%左右，所以欧美指南的常规剂量并不适合所有亚洲患者。
亚裔人群用药剂量调整已被证实能降低不良事件发生率:四川大学华西医院心血管内科的临床统计数据显示，术前给亚裔患者做CYP2C19基因检测，根据检测结果调整氯吡格雷剂量，或者直接换用不需要代谢激活的替格瑞洛，能让患者术后的心血管不良事件发生率下降42%，显著提升治疗的安全性。
欧洲人和亚洲人用药不良反应发生率差异和DNA有关吗？
大部分人种用药不良反应差异都和基因相关:很多人觉得自己吃药副作用大是“体质差”，本质上其实就是基因差异导致的，比如常用的解热镇痛药布洛芬，欧洲人群服用常规剂量的不良反应发生率仅为1.2%，而亚洲人群中携带UGT1A6基因突变的人群占比超过40%，这部分人群服用布洛芬的不良反应发生率会升高到6.8%，主要表现为胃肠道刺激、肝酶升高等。
| 常见药物类别 | 相关核心基因 | 亚洲人群突变携带率 | 欧洲人群突变携带率 | 用药差异表现 |
|---|---|---|---|---|
| 抗血小板药（氯吡格雷） | CYP2C19 | 30%左右 | 10%左右 | 亚裔慢代谢者常规剂量药效不足，血栓风险升高 |
| 抗抑郁药（氟西汀、帕罗西汀） | CYP2D6 | 18%左右 | 7%左右 | 亚裔超代谢者服药后药物浓度不足，疗效差；慢代谢者易出现嗜睡、头晕等不良反应 |
| 抗凝药（华法林） | VKORC1、CYP2C9 | 75%左右（VKORC1突变） | 15%左右（VKORC1突变） | 亚裔所需维持剂量仅为欧洲人的1/3-1/2，按欧美剂量服用易出现出血风险 |
| 抗肿瘤靶向药（吉非替尼） | EGFR | 40%左右（肺腺癌患者突变率） | 10%左右（肺腺癌患者突变率） | 亚裔肺腺癌患者用吉非替尼的有效率是欧洲患者的3-4倍 |
| 抗痛风药（别嘌醇） | HLA-B*5801 | 18%左右 | 1%左右 | 亚裔携带者服用别嘌醇易出现严重剥脱性皮炎，致死率达30% |
相关基因筛查已纳入国内三甲医院临床规范:上述表格中的数据来自中国医学科学院药物研究所联合全球多个药物基因组学研究中心汇总的大样本临床数据，目前国内三甲医院的风湿免疫科、心血管科、肿瘤科都已经把相关基因检测纳入了高危人群的常规筛查项目，比如中山大学附属第一医院的风湿科，所有需要服用别嘌醇的患者都必须先做HLA-B*5801基因检测，结果为阴性才能用药，从根源上避免严重不良反应的发生。
进口药物的欧美推荐剂量适合亚洲人吗？
欧美推荐剂量大多不适合亚洲人群:很多患者盲目迷信进口药的效果，直接按照说明书上的欧美推荐剂量服用，其实是非常危险的，绝大多数进口药物的Ⅰ、Ⅱ期临床试验都是先在欧美人群中开展的，初始推荐剂量是基于欧洲人的基因背景、平均体重设定的，没有考虑亚洲人的代谢差异，直接照搬很容易出现用药风险。
华法林的剂量差异就是典型的反面案例:华法林是临床常用的抗凝药，欧美指南的初始推荐剂量为5mg/天，但是亚裔人群因为VKORC1基因突变率高达75%，所需的维持剂量仅为2mg左右，仅为欧洲人的1/3-1/2，如果直接按照欧美推荐的5mg/天服用，患者很快就会出现凝血功能异常，甚至会引发脑出血、消化道出血等严重的致死性不良反应。
我国已经要求进口药补充亚裔人群临床数据:现在国家药监局已经要求所有进口的靶向药、心血管系统药物、精神类药物，都必须补充亚裔人群的临床试验数据，调整适合中国人的推荐剂量才能获批上市，国内的三甲医院比如华中科技大学同济医学院附属同济医院的药学部，也专门开设了精准用药门诊，帮助患者根据自身基因情况调整用药剂量，提升用药安全性。
药物基因组学检测能帮我们规避人种DNA带来的用药风险吗？
药物基因组学是个性化用药的核心依据:药物基因组学检测就是通过检测个体的药物代谢、转运、作用靶点相关的基因位点，结合人种、性别、体重、基础疾病等因素，为患者定制个性化的用药方案，现在已经在临床广泛应用，尤其是在慢性病、肿瘤、精神类疾病的用药上，效果非常显著。
药物基因组学检测能大幅降低试药成本:以精神类疾病的用药为例，传统的给药模式是试错式给药，患者可能需要尝试3-4种药物，花费3-6个月的时间才能找到合适的药物和剂量，不仅耽误治疗，还可能出现各类不良反应，通过药物基因组学检测，70%以上的患者第一次就能选到合适的药物，治疗周期能缩短60%左右，不良反应发生率下降50%以上。
国内已有专门针对中国人的药物基因组学数据库:国内很多三甲医院比如中南大学湘雅医院的临床药理研究所，已经建立了中国人自己的药物基因组学数据库，相比欧美的数据库更适合中国人的基因背景，检测结果的准确性更高，给出的用药建议也更符合国内患者的实际情况。
普通患者有必要做用药相关的DNA检测吗？
不是所有人群都需要做相关检测:如果只是偶尔吃感冒药、退烧药、止泻药这类短期使用的药物，没有长期用药的需求，就不需要专门做用药相关的DNA检测，只要遵医嘱或者按照说明书的常规剂量服用即可，不会出现严重的用药风险。
三类人群优先推荐做药物基因组学检测:如果是需要长期服用慢性病药物、肿瘤靶向药、精神类药物的人群，或者之前服用多种药物都出现过不明原因不良反应的人群，以及有药物不良反应家族史的人群，就非常推荐做相关的检测，能帮你规避很多潜在的用药风险，也能减少试药的时间和经济成本。
检测的可及性已经非常高:现在药物基因组学检测的价格已经降到了几百到一千多元不等，医保也在逐步将相关的检测项目纳入报销范围，国内绝大多数三甲医院都能开单检测，采样只需要抽2ml静脉血或者取少量口腔黏膜细胞，非常方便，3-7天就能拿到检测报告和用药建议。
关于人种DNA与用药差异的常见问题有哪些？
Q1：同一款药中国人和欧洲人吃的效果不一样一定是DNA的问题吗？:不一定，除了基因差异之外，体重、饮食习惯、基础疾病、合并用药等因素也会影响药效，但是基因差异是最核心的影响因素，占比达到60%以上，如果排除了其他因素的影响，就要考虑基因层面的问题，可以到三甲医院的精准用药门诊咨询评估。
Q2：做了药物基因组学检测就一定不会出现用药不良反应吗？:也不是，药物基因组学检测只能帮你规避基因层面的高风险，但是不良反应还会受到饮食、年龄、肝肾功能、用药依从性等多种因素的影响，所以用药期间还是要遵医嘱监测相关指标，出现不适及时和医生沟通调整方案。
Q3：现在的国产药物剂量是根据中国人的DNA背景设定的吗？:是的，现在绝大多数国产药物的临床试验都是在国内人群中开展的，推荐剂量都是适合中国人的基因背景、平均体重的，只要遵医嘱服用，安全性和有效性都是有保障的，大家不用盲目迷信进口药的高剂量，也不要自行调整用药剂量。
Q4：不同亚洲国家的人DNA用药差异大吗？:东亚人群（中国、日本、韩国）的基因相似度很高，用药相关的基因突变率差异不大，所以用药方案的参考性很强，但是和东南亚、南亚人群的基因差异会大一些，所以用药方案也需要做相应的调整，不能直接照搬东亚的推荐剂量。
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